Wie kann ein kleines Stück Haut am Ohr als Ort für die Vagusnervstimulation dienen? Ein Ast des Vagusnervs erreicht das Ohr und leitet dessen sensorische Informationen zum Hirnstamm. Die transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) nutzt Elektroden am Ohr, um elektrische Impulse abzugeben, die diesen aurikulären Ast des Vagusnervs (ABVN) aktivieren sollen.

Wo die Elektrode sitzt, bestimmt, welches Versorgungsgebiet des Nervs darunter liegt. Die Cymba conchae ist oft ein bevorzugter Ort, weil ihre vagale Nervenversorgung relativ gut dokumentiert ist und Stimulation dort Reaktionen in zugehörigen Hirnstammregionen hervorruft. Humanstudien, die sie mit Orten wie dem Tragus und dem Gehörgang verglichen haben, fanden ebenfalls Vorteile, die es zu bedenken gilt.

Um zu verstehen, warum die Cymba conchae zu einem wichtigen Ziel in der taVNS-Forschung geworden ist, lohnt sich zuerst ein Blick auf ihre Lage und die Nervenversorgung unter der Haut.

Cymba conchae: Definition und Lage

In Abbildung 1 zeigt der mit „Cymba conchae“ beschriftete Pfeil auf die kleine Vertiefung oberhalb des Crus helicis, des Wulsts, der die Concha quert. Die größere Vertiefung darunter ist die Cavum conchae, beschriftet mit „Cavity of conchae“. Der Tragus ist der kleine Vorsprung vor der Öffnung des Gehörgangs.

Diese Landmarken liegen dicht beieinander, doch ihre Nervenversorgung unterscheidet sich. Sie helfen uns, die Elektrode an der Oberfläche zu platzieren; um zu verstehen, was darunter liegt, müssen wir unter die Haut schauen.

Die Cymba conchae ist der obere Teil der Concha-Muschel des Außenohrs. Obwohl Cymba conchae, Cavum conchae und Tragus dicht beieinander liegen, stellen sie unterschiedliche anatomische Regionen mit unterschiedlicher Verteilung der sensorischen Nerven dar.

Abbildung 1. Das Crus helicis teilt die Concha in einen oberen und einen unteren Teil. Die Cymba conchae liegt darüber, die mit „Cavity of conchae“ beschriftete Cavum conchae darunter. Der Tragus sitzt vor der Öffnung des Gehörgangs.

Warum ist die Nervenversorgung der Cymba conchae wichtig?

Die Cymba conchae enthält den aurikulären Vagusast, den die Stimulation erreichen soll.

Mehrere Nerven versorgen das Außenohr mit Sensibilität. Neben dem aurikulären Vagusast sind dies der Nervus auricularis magnus aus dem Plexus cervicalis und der Nervus auriculotemporalis, ein Ast des Nervus trigeminus. Das Verschieben einer Elektrode kann daher das Gemisch der Nerven verändern, das der Stimulation ausgesetzt ist.

Im Jahr 2002 präparierten Peuker und Filler 14 Ohren von sieben Leichen und verfolgten die Ursprünge der Nerven, die das Außenohr versorgen. Die Forschenden legten die Nerven frei, verfolgten ihre Ursprünge, färbten und fotografierten sie und erstellten daraus eine Karte des Ohrs. Die gefärbten Gebiete gaben die Nerven wieder, die sie durch das Gewebe verfolgt hatten.

In diesen Präparaten wurde die Cymba conchae ausschließlich vom aurikulären Vagusast versorgt. Die Cavum conchae unterschied sich: 45 % hatten eine ausschließlich vagale Versorgung, während 55 % zusätzlich Äste des Nervus auricularis magnus erhielten. Ein einzelner Wulst trennt die beiden Vertiefungen, doch ihre Nervenversorgung war unterschiedlich.

Abbildung 2. Grün markiert das Gebiet des aurikulären Vagusasts, Blau das Gebiet des Nervus auriculotemporalis. Ein Großteil der übrigen Fläche wird vor allem vom Nervus auricularis magnus versorgt. Die farbigen Grenzen fassen klassische anatomische Beschreibungen zusammen und sind ungefähr.

Die Grenzen auf einer Nervenkarte halten den elektrischen Strom nicht auf dieselben farbigen Gebiete beschränkt. Selbst dort, wo die sensorische Versorgung überwiegend von einem Nerv kommt, beeinflussen Elektrodenplatzierung und Strom weiterhin, welche Fasern stimuliert werden. Auch können Beobachtungen an 14 Ohren nicht belegen, dass alle Menschen genau dieselbe Anatomie haben.

Der Nachweis des Nervs in der Cymba conchae wirft eine weitere Frage auf. Was geschieht im Hirnstamm, wenn elektrische Impulse auf die Haut darüber einwirken?

Was geschieht bei der Stimulation der Cymba conchae?

Stimulation an der Cymba conchae kann eine Reaktion weit über das Ohr hinaus auslösen. In einer Humanstudie von Frangos und Kolleginnen und Kollegen erzeugte die Stimulation der linken Cymba conchae in vagusbezogenen Regionen eine stärkere Aktivität als die Stimulation des Ohrläppchens, darunter der Nucleus tractus solitarii und der Locus coeruleus.

Der Nucleus tractus solitarii (NTS) liegt im Hirnstamm, empfängt die vom Vagusnerv übertragenen Informationen und ist mit dem Locus coeruleus (LC) verbunden. Der LC ist an der Noradrenalin-Regulation und an Funktionen wie Wachheit und Aufmerksamkeit beteiligt. Veränderungen in diesen Regionen während der Ohrstimulation können aufdecken, wie die Stimulation verwandte Bahnen im Gehirn beeinflusst.

Im Jahr 2015 untersuchten Frangos und Kolleginnen und Kollegen 12 gesunde Erwachsene, die an der linken Cymba conchae und am Ohrläppchen stimuliert wurden. Das Team zeichnete die Hirnreaktionen mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRI) auf. Das Ohrläppchen war ein nützlicher Vergleich, weil es bei Stimulation eine Empfindung erzeugt, in klassischen anatomischen Beschreibungen aber keine aurikuläre Vagusversorgung hat. Der Vergleich der beiden Orte hilft, die Reaktion auf die Cymba-conchae-Stimulation von den Effekten einer allgemeinen Stimulationsempfindung am Ohr zu unterscheiden.

fMRI misst Nervenaktivität indirekt über Veränderungen der Sauerstoffsättigung des Blutes. Wenn eine Region in einem Bild „aufleuchtet“, spiegelt das eine entsprechende Änderung des Blutsauerstoffsignals wider; es identifiziert nicht die einzelnen im Ohr aktivierten Nervenfasern. Diese Studie beobachtete Reaktionen im NTS, im LC und in weiteren Regionen, maß aber nicht, ob sich die Symptome einer bestimmten Erkrankung verbesserten.

Die Verbindungen des Ohrs zum übrigen Körper zeigen sich manchmal auf unerwartete Weise. Manche Menschen husten, wenn ihr äußerer Gehörgang stimuliert wird. Das ist der Arnold-Ohrenhustenreflex, an dem sensorischer Input über den aurikulären Vagusast beteiligt ist. Ein Reiz im Ohr kann anderswo im Körper einen Husten auslösen. Bei der elektrischen Stimulation der Cymba conchae können die Empfindungen einer Person jedoch nicht genau sagen, was im Gehirn geschieht. Die Bildgebung ermöglicht es Forschenden, diese Veränderungen zu beobachten.

Wie schneidet die Cymba conchae im Vergleich zu anderen taVNS-Stimulationsorten ab?

Die Cymba conchae ist nicht der einzige Ohrbereich, der für die transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) untersucht wurde. Auch Tragus und Gehörgang haben als Stimulationsorte Interesse geweckt, weil sie unterschiedliche Kombinationen sensorischer Nervenversorgung enthalten und unterschiedliche Reaktionen hervorrufen können.

In einer Studie mit 37 Personen war die Cymba conchae der einzige Ort, der die Schwelle zur statistischen Signifikanz gegenüber der Ohrläppchen-Kontrolle sowohl im Nucleus tractus solitarii (NTS) als auch im Locus coeruleus (LC) erreichte. Der innere Tragus erreichte diese Schwelle nur im NTS. Die untere hintere Wand des Gehörgangs erreichte sie in keiner der beiden Regionen.

Die 2017 von Yakunina und Kolleginnen und Kollegen veröffentlichte Studie testete vier Positionen am linken Ohr bei denselben gesunden Teilnehmenden: den inneren Tragus, die untere hintere Wand des Gehörgangs, die Cymba conchae und das Ohrläppchen. Das Team untersuchte anschließend für jede Position dieselben Hirnregionen.

Dass jede Person an verschiedenen Orten stimuliert wurde, verringerte den Einfluss von Unterschieden zwischen getrennten Personengruppen. Dieses Design erlaubte es den Forschenden, Reaktionen zwischen den Positionen innerhalb derselben Personen zu vergleichen.

Tabelle 1. Vergleiche der mittleren Hirnstamm-t-Werte zwischen jedem Stimulationsort und der Ohrläppchen-Kontrolle innerhalb derselben Studie. [4]

„Signifikant“ in der Tabelle bedeutet, dass der statistische Unterschied der Hirnregionen-Aktivität zwischen diesem Ort und dem Ohrläppchen die Schwelle der Studie erreichte. Der mittlere t-Wert sagt nicht, welcher Prozentsatz der Nerven aktiviert wurde. Ein Ergebnis, das nicht statistisch signifikant ist, bedeutet nicht, dass es keine Reaktion gab.

Dass der Tragus diese Schwelle im LC nicht erreichte, bedeutet nicht, dass er dort keine Reaktion hervorrief. Bildgebungsdaten des Gehirns schwanken. Eine Veränderung zu beobachten und einen statistischen Unterschied zum Ohrläppchen festzustellen, sind zwei verschiedene Dinge.

Ebenso begründet ein signifikanter Unterschied zwischen Cymba conchae und Ohrläppchen nicht automatisch einen zwischen Cymba conchae und Tragus. Um zu entscheiden, welcher der beiden Orte besser abschneidet, braucht es einen direkten Vergleich und ein klares Zielergebnis.

Für die beiden in diesem Experiment untersuchten Hirnstammregionen machen die Ergebnisse der Cymba conchae sie zu einem Ort, der es wert ist, in Betracht gezogen zu werden.

Das stärkste praktische Argument für die Cymba conchae stammt aus Studien, die sie neben andere Ohrziele setzen und messen, was sich ändert. García de Gurtubay und Kolleginnen und Kollegen taten dies bei 26 gesunden Freiwilligen. Sie stimulierten die Cymba conchae allein, Cymba und Cavum conchae zusammen sowie das Ohrläppchen und zeichneten dann vagale somatosensorisch evozierte Potenziale (VSEPs) auf.

Klare Reaktionen traten immer auf, wenn die Cymba conchae enthalten war. Keine der Ohrläppchen-Bedingungen erzeugte ein messbares VSEP. Das Abdecken der benachbarten Cavum conchae erhöhte die VSEP-Amplitude, und die größere Elektrode war bei höheren Stromstärken angenehmer.

Diese Erkenntnis ist für das Gerätedesign wichtig. Ein breiterer Kontakt kann mehr Fasern rekrutieren und die Ladung über eine größere Fläche verteilen. Dennoch bleibt die Cymba conchae der Anker des Aufbaus. Sie hat die klarste vagale anatomische Begründung, erzeugte aus eigener Kraft eine reproduzierbare Reaktion, und das Hinzufügen des Cavum erweiterte die Abdeckung, statt das Cymba-Ziel zu ersetzen.

Die VSEP-Amplitude misst eine unmittelbare elektrische Reaktion bei gesunden Freiwilligen und kann daher den klinischen Nutzen nicht für sich allein vorhersagen. Zusammen mit den bereits diskutierten anatomischen und fMRI-Befunden helfen diese Studien jedoch zu erklären, warum die Cymba conchae eines der am häufigsten untersuchten Ziele für taVNS bleibt.

Abbildung 4. Von García de Gurtubay et al. getestete Stimulationstopographien und Elektrodengrößen. CC steht für die gleichzeitige Stimulation von Cymba und Cavum conchae, C für die Stimulation der Cymba und L für die Stimulation des Ohrläppchens; X und S stehen für extra große und kleine Elektroden.

Was stützt die aktuelle Evidenz zur Stimulation der Cymba conchae?

Die Cymba conchae gilt als wichtiges taVNS-Ziel, weil mehrere Evidenzlinien ihren Einsatz stützen. Anatomische Studien haben eine starke Beziehung zwischen dieser Region und dem aurikulären Vagusast festgestellt. Humanstudien mit Bildgebung haben Reaktionen in vagusbezogenen Hirnregionen beobachtet, und physiologische Studien haben Reaktionen gemessen, wenn die Cymba conchae in die Stimulation einbezogen wurde.

Allerdings ist der Stimulationsort nur ein Teil eines taVNS-Protokolls. Elektrodenplatzierung, Stimulationsparameter, Stromstärke und individuelle Anatomie beeinflussen alle die endgültige Reaktion.

Die Strukturen unter der Cymba conchae helfen zu erklären, warum die genaue Platzierung einer Elektrode wichtig ist. Die Nerven in der Cymba conchae verlaufen zwischen Epidermis und Knorpel, mit Blutgefäßen in der Nähe. Ihre Verläufe und Tiefen lassen sich auf einer Oberflächenkarte des Ohrs schwer darstellen. Die dreidimensionale Bildgebung bietet einen Blick ins Innere dieser kleinen Vertiefung.

Im Jahr 2020 nutzten Dabiri und Kolleginnen und Kollegen die hochauflösende episkopische Mikroskopie (HREM), um eine Reihe von Gewebeschnitten als dreidimensionales Modell zu rekonstruieren. Abbildung 3 stammt von einem Cymba-conchae-Präparat. Das Modell zeigt die Beziehung zwischen Epidermis, Knorpel, Nerven und Blutgefäßen unter dem Stimulationsort.

Abbildung 3. Eine dreidimensionale Rekonstruktion des Gewebes der Cymba conchae zeigt die räumlichen Beziehungen zwischen Epidermis, Nerven, Blutgefäßen und Knorpel. Farben unterscheiden die Strukturen; die grünen Nerven liegen unter der Hautoberfläche.

Folgt man den grünen Strukturen, zeigen sich Nerven, die unter der Epidermis nahe Blutgefäßen verlaufen. Die Elektrode liegt auf der Oberfläche des Ohrs, während das Gewebe, das sie beeinflussen soll, Tiefe hat. Selbst innerhalb der Cymba conchae bleiben der genaue Kontaktpunkt und die Position der zweiten Elektrode für den Stimulationsaufbau relevant.

Dieses Bild zeigt die innere Struktur eines Präparats; die Anordnung kann sich zwischen Menschen unterscheiden. Grün kennzeichnet Nerven, doch ihr Aussehen allein kann nicht belegen, ob jeder Ast vom Vagusnerv stammt.

Ist die Cymba conchae gewählt, hat die Stimulation weiterhin eine Intensität und einen Rhythmus. In Vergleichsstudien passten die Forschenden den Strom an das an, was jede Teilnehmerin und jeder Teilnehmer an jedem Ort spürte, weil verschiedene Teile des Ohrs derselben Person auf dieselbe Stimulationsstärke unterschiedlich reagieren können.

In einer Vergleichsstudie gaben die Elektroden Impulse mit 25 Hz ab, also 25 Impulse pro Sekunde. Jeder Impuls dauerte 500 μs, entsprechend 0,5 Millisekunden. Die Stimulation lief 30 Sekunden, gefolgt von 60 Sekunden Ruhe. Vier Zyklen bildeten einen sechsminütigen Scan.

Die Forschenden maßen zuerst die Stärke, bei der eine Teilnehmerin oder ein Teilnehmer den Reiz gerade eben spürte, und die Stärke, bei der er schmerzhaft wurde. Das waren die sensorische und die Schmerzschwelle. Für das Experiment wurde der Strom 0,1 mA unter die Schmerzschwelle gesetzt, sodass die Intensität an jedem Ort die Toleranz der teilnehmenden Person widerspiegelte.

Mit diesem Ansatz betrug der mittlere Strom 0,91 mA an der Cymba conchae und 0,77 mA am Tragus, ein statistisch signifikanter Unterschied. Die Hirnreaktionen wurden also unter Bedingungen aufgezeichnet, in denen sich sowohl der Ort als auch der tatsächliche Strom unterschieden. Die Unterschiede in der Reaktion lassen sich nicht allein dem Ort zuschreiben.

Die Stimulation erfordert außerdem zwei Elektroden. Wenn die Forschenden den Tragus, den Gehörgang oder die Cymba conchae stimulierten, saß die zweite Elektrode am äußeren Tragus. Bei der Ohrläppchen-Stimulation saß sie auf der Rückseite des Ohrläppchens. Beide Positionen beeinflussen, wie der Strom das Gewebe durchdringt, sodass „Cymba-conchae-Stimulation“ auch eine Entscheidung darüber einschließt, wo die zweite Elektrode platziert wird.

Zusammengenommen stützt die aktuelle Evidenz die Cymba conchae als ein gut untersuchtes und anatomisch gestütztes Ziel für taVNS. Gleichzeitig hängt die Wirksamkeit der Stimulation vom vollständigen Aufbau ab, einschließlich Elektrodenplatzierung, Stimulationsparametern und dem gemessenen Ergebnis.

Warum richten taVNS-Geräte sich auf die Cymba-conchae-Region?

Die Cymba conchae verdient im Design von taVNS-Geräten Aufmerksamkeit, weil diese kleine Vertiefung den aurikulären Vagusast enthält, den die Stimulation erreichen soll, und Humanstudien bei ihrer Stimulation Reaktionen in zugehörigen Hirnstammregionen beobachtet haben.

Die aurikuläre Vagusnervstimulation zielt darauf ab, sensorische Nerven im Ohr zu nutzen, um Signale zum Hirnstamm zu senden. Die in der klassischen anatomischen Studie berichtete ausschließlich vagale Versorgung machte die Cymba conchae zu einem geeigneten Kandidaten. Spätere Humanexperimente fanden im Vergleich zur Ohrläppchen-Stimulation Reaktionen in Regionen wie dem Nucleus tractus solitarii (NTS) und dem Locus coeruleus (LC). Diese Regionen sind mit eingehenden vagalen Signalen verbunden, was Forschenden einen Grund gab, diesen Ort im Fokus zu behalten.

Als sie im selben Experiment neben Tragus und Gehörgang getestet wurde, war die Cymba conchae zudem der einzige Ort, der die Schwelle zur statistischen Signifikanz gegenüber der Ohrläppchen-Kontrolle sowohl im NTS als auch im LC erreichte. Für Ansätze, die diese Hirnstammbahnen über Ohrstimulation beeinflussen sollen, bleibt sie ein Ort, der es wert ist, in Betracht gezogen zu werden.

Ihre Nervenversorgung und die beim Menschen beobachteten Reaktionen helfen zu erklären, warum die Cymba conchae so oft gewählt wird. Allerdings ist die Ortswahl nur ein Teil eines Stimulationsprotokolls. Elektrodenplatzierung, Kontaktfläche, Stimulationsintensität und individuelle Anatomie beeinflussen das Ergebnis ebenfalls.

Manche taVNS-Geräte erweitern die Stimulationsabdeckung über die Cymba conchae hinaus, um die benachbarte Cavum conchae einzubeziehen. Indem beide Regionen in ein einziges Ohrstück gebracht werden, bietet dieser Ansatz eine breitere Abdeckung der Concha und behält die Cymba conchae als primäres Ziel bei.

Die Berücksichtigung sowohl der Cymba conchae als auch der umgebenden Concha-Strukturen erlaubt es Gerätedesigns, anatomische Variation zu berücksichtigen und gleichzeitig den Fokus auf Regionen zu halten, die mit vagalen sensorischen Bahnen verbunden sind. Die in diesem Artikel durchgehend diskutierte Anatomie hilft zu erklären, warum die Cymba conchae ein zentraler Fokus in der taVNS-Forschung und Geräteentwicklung bleibt.

Literaturverzeichnis

[1] Peuker, E. T.; Filler, T. J. — The nerve supply of the human auricle — Clinical Anatomy, 15(1), 35–37 — 2002. https://doi.org/10.1002/ca.1089

[2] Butt, M. F.; Albusoda, A.; Farmer, A. D.; Aziz, Q. — The anatomical basis for transcutaneous auricular vagus nerve stimulation — Journal of Anatomy, 236(4), 588–611 — 2020. https://doi.org/10.1111/joa.13122

[3] Frangos, E.; Ellrich, J.; Komisaruk, B. R. — Non-invasive access to the vagus nerve central projections via electrical stimulation of the external ear: fMRI evidence in humans — Brain Stimulation, 8(3), 624–636 — 2015. https://doi.org/10.1016/j.brs.2014.11.018

[4] Yakunina, N.; Kim, S. S.; Nam, E.-C. — Optimization of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation Using Functional MRI — Neuromodulation, 20(3), 290–300 — 2017. https://doi.org/10.1111/ner.12541

[5] Mercante, B.; Deriu, F.; Rangon, C.-M. — Auricular Neuromodulation: The Emerging Concept beyond the Stimulation of Vagus and Trigeminal Nerves — Medicines, 5(1), 10 — 2018. https://doi.org/10.3390/medicines5010010

[6] Dabiri, B.; et al. — High-Resolution Episcopic Imaging for Visualization of Dermal Arteries and Nerves of the Auricular Cymba Conchae in Humans — Frontiers in Neuroanatomy, 14, 22 — 2020. https://doi.org/10.3389/fnana.2020.00022

[7] García de Gurtubay, I.; Bermejo, P.; Lopez, M.; Larraya, I.; Librero, J. — Evaluation of different vagus nerve stimulation anatomical targets in the ear by vagus evoked potential responses — Brain and Behavior, 11, e2343 — 2021. https://doi.org/10.1002/brb3.2343